肥胖治疗新思路:锘海LS18平铺光片显微镜助力研究发现锌离子促进交感神经诱导的产热来改善肥胖

  前言

  2023年3月6日,同济大学医学院附属同济医院栾冰教授团队在《Nature Metabolism》杂志上发表题为“Thermogenic adipocyte-derived Zinc promotes sympathetic innervation in male mice”的研究成果。该研究发现了初级锌离子(Zn)是一种产热脂肪细胞分泌的因子,可以促进小鼠脂肪组织交感神经支配和产热。该研究确定了产热脂肪细胞和交感神经元相互调节的正反馈机制,这种机制对于适应性产热很重要,为治疗肥胖提供了潜在靶点和新思路。

 

 

 

  适应性产热是棕色脂肪组织(brown adipose tissue,BAT)和米色脂肪细胞(beige adipocytes)在寒冷暴露和运动等外界刺激下产生的热量。由于其巨大的能量消耗能力,适应性产热已成为对抗全球肥胖及其相关疾病(如2型糖尿病和胰岛素抵抗)的一种策略。产热脂肪组织富含交感神经,交感神经释放儿茶酚胺刺激线粒体解偶联蛋白1(UCP1)的表达和产热,同时棕色和米色脂肪细胞也通过分泌因子调节交感神经支配。

  在本文中,研究人员首先将白喉毒素受体(DTR)小鼠与表达UCP1-Cre的小鼠交配,产生了Ucp1-DTR小鼠,然后对小鼠脂肪组织进行透明化处理并结合酪氨酸羟化酶(TH)免疫染色标记交感神经,最后使用锘海LS18平铺光片显微镜进行3D成像。结果发现,冷诱导条件下,使用白喉毒素(DT)清除脂肪组织中的UCP1阳性产热脂肪细胞后,交感神经对脂肪组织的支配程度大幅下降,这表明产热细胞能够促进交感神经轴突生长(原文Fig.1b&1d)。通过注射β3肾上腺素能受体拮抗剂L748337也观察到了此现象(原文Extended Fig.1e&1g)。

 

 

 

原文Fig.1b&1d 4℃下分别注射DT和L748337的Ucp1-DTR小鼠ScWAT中TH阳性交感神经染色结果

 

 

原文Extended Fig.1e&1g 4℃下分别注射DT和L748337的Ucp1-DTR小鼠BAT中TH阳性交感神经染色结果

  进一步,研究人员给予小鼠腹腔内注射Zn时,scWAT和BAT中的交感神经支配增加。相反地,在scWAT和BAT中局部注射Zn螯合剂TPEN则会导致scWAT和BAT中的交感神经支配降低(原文Fig.2c&2e,原文Extended Fig.2b&2c)。使用锘海LS18平铺光片显微镜(点此了解详情)的3D成像结果清楚地表明锌可促进交感神经支配。

 

 

 

原文Fig.2c&2e分别注射Zn以及Zn螯合剂TPEN的小鼠scWAT中TH阳性交感神经染色结果

 

 

原文Extended Fig.2b&2c分别注射Zn以及Zn螯合剂TPEN的小鼠BAT中TH阳性交感神经染色结果

  最后,研究人员通过对普通饮食(RD)喂养和高脂饮食(HFD)喂养小鼠的相关实验中,观察到HFD小鼠BAT和scWAT中的交感神经支配(原文Fig.4a(图左)&Extended Fig.4a)和Zn水平下调,更为重要的是研究人员在肥胖中确定了锌伴侣蛋白金属硫蛋白-2(MT2)的表达上调,该蛋白通过锌离子螯合作用减少了产热脂肪细胞的锌分泌,抑制了交感神经的活性最终导致能量消耗减少。

 

 

 

原文Fig.4a(图左)&Extended Fig.4a(图右)普通饮食(RD)喂养和高脂饮食(HFD)喂养的C57BL/6小鼠scWAT和BAT中TH阳性交感神经染色结果